Ciudad de origen muy antiguo, Sarsina fué fundada por un pueblo umbro entre el VI y el IV siglo a.C. Sarsina gobernaba un vasto estado a caballo de los Apeninos que comprendía algunos valles de la Romagna y el alto Tevere. La economía del teritorio se basaba principalmente en la ganadería y en la explotación forestal (lana, pieles, quesos, maderas). La primera fecha cierta en la historia de Sarsina es el año 266 a.C. cuando Roma la conquistó y la convirtió en ciudad confederada y, luego, en municipium.
En el año 250 a.C. nació aquí Tito Maccio Plauto, el más ilustre comediógrafo latino: nos ha dejado 21 comedias, representadas con éxito aún hoy en día.
Un verdadero crecimiento económico y un desarrollo urbanístico llegaron durante la primera mitad del I siglo a.C., cuando Roma, a consecuencia de las guerras sociales, otorgó la ciudadanía romana a todas las ciudades confederadas.
Las murallas fueron construidas en la época republicana, así como algunos grandes mausoleos cuspídeos de notables del pueblo. 
Sarsina se convirtió entonces en un emporio importante, frecuentado por levantinos que aquí erigieron sus santuarios y logró evitar la crisis agrícola de la llanura cispadana. A finales del siglo III y al comienzo del siglo IV vivió aquí San Vicinio, el primer obispo y patrón del pueblo, cuya fama de taumaturgo y exorcista se ha quedado inalterada hasta en el día de hoy.
Al derrumbarse el Imperio Romano, sufrió devastaciones y saqueos y, a pesar de que pasaba de un dominio a otro, (los Ordelaffi, los Malatesta, los Veneziani), siendo sede episcopal, logró conservar parte de su importancia.
En 1944, sufrió una feroz represalia nazi que causó muchas víctimas y heridos, a consecuencia del incendio de numerosas viviendas y edificios públicos.

La economía, que un tiempo era exclusivamente agrícola, a partir de los años Sasenta es notablemente cambiada con el asentamiento de algunas industrias que han creado discretas actividades artesanales derivadas.
La presencia del gran Museo Arqueólogico, de la Basílica Concatedral donde se puede recibir la "Bendición de San Vicinio" (que actualmente llama a decenas de millares de peregrinos cada año), la belleza del medio ambiente y la conexión con la autovía E45 hacen de Sarsina un centro turístico destacao con excelentes perspectivas de hoy en adelante.